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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
北京冬奥一周年，这场冰雪盛会给我们带来了什么？******
中新网北京2月4日电 题：北京冬奥一周年，这场冰雪盛会给我们带来了什么？
记者 王禹
又是一年立春，又是新的开始。
一年前的今天，北京“鸟巢”中燃起的一簇微火照耀天地，在全世界的见证下，北京冬奥会——这一相约七年的冰雪盛会由此展开全新画卷。
在“更高、更快、更强、更团结”的奥林匹克精神感召下，来自91个国家和地区的冰雪运动员因体育和热爱而相聚于此。16天内，他们在最高水平的舞台超越自我，闪耀世界。
北京第二十四届冬季奥林匹克运动会开幕式。 中新社记者 崔楠 摄自启幕时雪花为梦飘落，告别时“折柳寄情”万般不舍。于“立春”日扬帆，意味在寒冷中孕育着新的生机；以北京冬奥会为桥，更让中国冰雪、中国体育孕育出新的希望之花。
一年的时光轮转，当“中国范”托起“奥运情”、“中国红”携手“冰雪白”，大众掀起参与冰雪运动的热潮，冰雪产业链条不断完善，发展驶入快车道，京张地区和主办城市实现高质量发展……冰雪为媒，中华大地遍布冬奥硕果；面向米兰，中国冰雪更有底气迎接新的挑战。
再出发，中国冰雪剑指米兰
在北京冬奥会上，中国代表团成功实现7个大项、15个分项“全项目参赛”这一历史性突破，并以9金4银2铜15枚奖牌，创单届冬奥会最佳战绩。如此亮眼的成绩，让国际奥委会主席巴赫感叹：“欢迎中国成为冰雪运动大国。”
总结北京冬奥周期时，国家体育总局冬季运动管理中心主任倪会忠表示：“经过北京周期的不懈努力，我国冰雪运动发展达到了一个新的高地，进入了一个崭新、良好、不断向上发展的局面。”
北京2022年冬奥会单板滑雪男子大跳台决赛，中国选手苏翊鸣获得冠军。 中新社记者 毛建军 摄走过辉煌的北京冬奥周期，如今，2026年冬奥会的项目设置已确定，米兰冬奥会周期的备战工作也已全面开启。按照“分类施策、问题导向、科学训练、开放备赛”的原则和“收缩战线、突出重点、精兵备赛、梯次安排”的思路，各支冰雪运动队抓训练、强基础，目标明确再出发，期待在米兰取得更大突破。
2022-2023赛季国际滑联短道速滑世界杯盐湖城站，年轻的中国队力压韩国、美国和荷兰队勇夺混合团体接力金牌。这是新奥运周期、新赛季中国冰雪项目在国际赛场赢得的第一金。
作为中国冰雪的王者之师，本赛季中国短道速滑队阵容以年轻运动员为主。在国际赛场，他们克服经验不足、伤病困扰，展现出坚强的意志品质和敢打敢拼的比赛风格。面对短道队新人辈出的蓬勃朝气，倪会忠赞扬道：“相信他们，相信时间，小荷才露尖尖角。”
2023年世界极限运动会，苏翊鸣获男子单板滑雪大跳台铜牌随着赛季的推进，中国队在国际赛场不断传来佳讯。十余天前，谷爱凌在北京冬奥会后首次亮相国际雪联赛事便收获两枚金牌，展现出依旧顶级的竞技水平；宁忠岩带领中国速度滑冰世界杯连夺两金；殷正获得国际雪车联合会推车世锦赛男子钢架雪车推车比赛金牌……
面向米兰周期，“小荷才露尖尖角”的中国冰雪不断累积、聚沙成塔，按照既定方略坚定前行，加强后备人才梯队建设的同时，目标实现一次又一次的更大突破。
掀热潮，冰雪产业势头猛
自2015年北京冬奥会申办成功以来，中国冰雪以“全项目参赛”和“带动三亿人参与冰雪运动”为目标，全方位布局，全面发展。成为真正的冰雪运动大国，竞技体育是金字塔尖的明珠，发展群众体育更是基石。
冬奥会举办前夕，中国成功实现“带动三亿人参与冰雪运动”这一宏伟目标。达成历史壮举的背后，是近年来冰雪运动在中国逐渐从小众走向大众、从冬季走向四季的真实写照。
两个月前，第九届全国大众冰雪季在哈尔滨启动。该活动计划在全国各地开展1499项冰雪活动带动1.5亿人次“赏冰乐雪”。北京冬奥会后，中国冰雪运动“南展西扩东进”的步伐不断加快，冰雪运动成为越来越多中国人的生活方式之一，冰雪产业展现出广阔前景。
第九届全国大众冰雪季北京分会场，两支北京青年女子冰球队伍展开对抗 胡宗洋 摄“冷冰雪”成为“热运动”，北京冬奥会后的首个雪季人潮涌动带来的是“真金白银”的收入。民众冰雪旅游消费热情持续升温，冰雪旅游发展势头迅猛，带动冰雪产业链条不断完善，项目加速集聚。
2022年12月，国家体育总局、国家发展改革委等多部门共同印发《户外运动产业发展规划(2022-2025年)》，提出要“形成东西南北交相呼应、春夏秋冬各具特色、冰上雪上协调并进的发展格局”，进一步释放冰雪运动消费潜力。
在北京冬奥会的带动下，中国冰雪相关产业进入快速发展阶段。中国旅游研究院发布的《中国冰雪旅游发展报告(2023)》中预计，2022-2023冰雪季中国冰雪休闲旅游人数会超过3亿人次。2024-2025雪季中国冬季旅游人数更将超过5.2亿人，预计收入7200亿元人民币。
滑雪爱好者在阿勒泰雪场体验乐趣。 藏哈尔·波拉提 摄北京冬奥会的成功不仅在于赛事的顺利举行，更在于给中国社会多个方面带来提升。近日，国际奥委会在发文回顾北京冬奥会时称：“健康、休闲、社会和经济领域都随着冬季运动的发展而获益，比如对那些在冬奥会赛场周边居住的人来说，赛事给他们创造了约8.1万个工作机会。”
通过北京冬奥会，张家口充分发挥地域优势，打造冰雪产业的聚集区。据统计，2022年张家口落地冰雪项目93项，投产运营54个，产值57.78亿元，预计2025年全市产业规模达到600亿元，真正做到借力冬奥举办的“风口”，做强后奥运经济，助力地区经济的腾飞。
立标杆，冬奥遗产再丰收
一年前，随着鸟巢中央的微火渐渐熄灭，一届简约、安全、精彩的冬奥盛会永远载入史册。传承冬奥遗产、放大冬奥效应，过去一年，后冬奥时代的可持续发展再次成为奥林匹克运动的典范。
国际奥委会北京冬奥会协调委员会主席小萨马兰奇曾表示，北京冬奥会在推动冰雪运动发展、场馆赛后利用、碳中和及水资源等可持续利用方面取得了巨大成效，为国际奥委会未来工作树立了标杆。
冬奥会闭幕后五个月，国家速滑馆“冰丝带”正式对公众开放，成为滑冰爱好者的“打卡地”；首钢滑雪大跳台的“雪圈冲浪”吸引了众多游客，真正让昔日的钢铁厂转型成为融体育和文化于一体的场所。
1月26日正月初五，北京，民众在国家速滑馆“冰丝带”内享受滑冰运动的乐趣，乐享新春假期。 中新社记者 贾天勇 摄进入雪季，国家高山滑雪中心“雪飞燕”开放部分雪道供公众体验，滑雪爱好者可以在这里享受冬奥“滑雪+住宿”一站式服务。张家口云顶滑雪公园则组织了约30项活动，成为最繁忙的冬奥会场馆之一。
北京冬奥会场馆在赛后向社会开放，满足了大众多层次、多样化的冰雪运动需求。在冬奥会场馆再利用方面，国际奥委会也称赞道：“一年来，中国人已经参观、使用、享受到了北京冬奥会场馆。”
按照计划，未来冬奥场馆还将组织开展丰富的群众性健身体验活动，服务全民健身，通过加强国际单项体育组织的交流合作，积极申办各类高水平冰雪赛事，落地冬季运动培训基地。
2022(第二届)京张全季体育旅游嘉年华活动在张家口市崇礼区的国家跳台滑雪中心“雪如意”启动。(无人机照片) 中新社记者 翟羽佳 摄北京冬奥会举行一周年前夕，《北京2022年冬奥会和冬残奥会遗产报告(赛后)》发布。其中指出，北京冬奥会不仅是一场精彩纷呈的体育盛会，更创造和带来了丰厚的冬奥遗产。
“带动三亿人参与冰雪运动”开启全球冰雪运动新时代；“冰丝带”“雪飞天”“雪游龙”“雪如意”等冬奥场馆向公众打开大门；冬奥牵引京津冀协同发展，实现成功办奥和区域发展双丰收……
中国智慧，世界共享。除了有形遗产之外，北京冬奥会带来的精神、文化等“无形遗产”，不仅对中国冰雪运动起到助推作用，也势必为国际奥林匹克事业的发展贡献磅礴力量。(完)
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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